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Diálogos Ciencialist

 
 

Diálogo surgido na ciencialist em agosto de 2000

A bomba de sódio

 
  De: Alberto Mesquita Filhomsg
Fonte: Ciencialist msg 5510 (para ler a msg na Ciencialist clique na figura à direita)
Data: Terça-feira, 19 de agosto de 2000
Assunto: [ciencialist] bomba de sódio
 
 

Memórias de um Cientista Amador

Olá Takata

Lendo sua resposta ao Milton, relativa à expressão genética, lembrei-me de uma teoria sobre outro assunto, ainda que relacionada ao tema, e que desenvolvi na década de 70. Tentei apresentar esta teoria como tese de mestrado, com o que o orientador (Prof. Gerard Malnic) a princípio concordou, mas não foi possível pois naquela época o Instituto de Ciências Biomédicas não permitia teorias como tema de tese de mestrado (um absurdo que não sei se ainda vigora mas, enfim, estamos no Brasil onde tudo é possível). Contentei-me então em apresentá-la em cursos, congressos, simpósios e palestras que ministrei não apenas na FMUSP mas também em várias Faculdades de Medicina, juntamente com a temática relacionada e para a qual com freqüência era convidado. Deixei alguma coisa relacionada ao assunto publicada, em meio a temas outros, quase que como uma nota prévia, mas não estou de posse dos originais, de maneira que vou apelar apenas para minha memória. Vou apresentar aqui os pontos principais da teoria e gostaria de ouvir, não apenas de você mas também dos outros biólogos que escrevem para a Ciencialist, a opinião sobre o exposto e também se os paradigmas, a se contraporem à minha teoria, ainda não foram revogados pela comunidade científica.

A história é a seguinte. Admitia-se, na década de 70:

a) A membrana celular é totalmente permeável ao gás carbônico;

b) A célula, para sobreviver, necessita manter seu meio interno, o que é feito de várias maneiras a incluírem um bombeamento de sódio para o exterior em troca por potássio;

c) Este bombeamento ou troca Na/K dá-se às custas da energia produzida pela queima de substratos, principalmente carboidratos, energia esta disponível sob a forma de ATP.

d) As reações necessárias para o processo estariam na dependência da enzima chamada Na-K-ATPase, a catalisar a transformação do ATP em ADP, liberando assim a energia necessária para o transporte dos íons. Existiam na época muitas experiências a comprovarem o papel desta enzima no processo. A inativação ou o "enfraquecimento" da ação da enzima, por mecanismos vários, bloqueava o bombeamento.

O postulado a, aceito para a maioria das células, já estava bastante comprometido, na década de 70, a partir da demonstração de que os túbulos renais, em determinadas, condições apresentavam elevadas concentrações de gás carbônico. Admitia-se mesmo, nestas condições, uma impermeabilidade total da membrana de determinadas células renais para o gás carbônico. Uma dúvida apresentava-se: Poderia isso ser expandido para outras células?

O postulado b é o que se observa na prática e não há como contestá-lo. Já o postulado c pareceu-me um pouco estranho. Ou seja, a célula gastar uma quantidade imensa de energia simplesmente para transportar sódio para o exterior e potássio para o interior. E isto parecia-me tanto mais absurdo quanto mais imaginava o trabalho executado por eritrócitos de mamíferos que sequer possuem o ciclo de Krebs e que, não obstante, deveriam gastar neste mecanismo quase tanto ATP quanto outra célula qualquer, utilizando apenas a via oxidativa direta, cujo rendimento é ínfimo. Será que o principal gasto da energia que consumimos pela alimentação estaria a disposição da manutenção do meio interno intracelular? A natureza não poderia dispor de um meio mais econômico? E havendo, não seria o caso de, com a licença do Jocax, utilizarmos aqui a Navalha de Occam?

Pensemos então: Se aceitarmos como postulado inicial a impermeabilidade total da membrana celular ao gás carbônico, em que isso poderia nos auxiliar? Ora, o gás carbônico é produzido no ciclo de Krebs que se segue à glicólise. Se ele estiver aprisionado na célula, sua concentração aumentará e o metabolismo energético acabará sendo bloqueado. Sabemos também que gás carbônico mais água dá ácido carbônico que em solução aquosa dissocia-se liberando o íon bicarbonato. Se a concentração de bicarbonato aumentar, haverá um gradiente facilitando o transporte de bicarbonato para o exterior da célula. E é sempre possível imaginar que se um determinado íon tiver um gradiente a favorecer seu transporte, a membrana poderá utilizar este gradiente para transportar outros íons. Trata-se apenas uma questão contábil o que, aliás, é outro postulado que também aceitava-se como verdadeiro na década de 70. Logo seria possível utilizar este gradiente, com o bicarbonato gerado pelo metabolismo, para efetuar a troca sódio-potássio e, sem com isto gastar ATP. Digo mais: o metabolismo, ao produzir ATP, produziria o bombeamento Na/K concomitantemente.

Mas, e o postulado d que, na realidade, é uma hipótese comprovada experimentalmente? Parece haver algum "furo" no raciocínio! Ou não?

Se for verdade o que disse acima, uma célula, para manter o seu meio interno (no caso, concentrações de Na e K intracelulares) deve produzir gás carbônico a partir da glicose. Mas se este metabolismo, que também produz ATP,  superar o gasto energético (gasto de ATP com outras atividades celulares), a concentração de ATP aumentará e, concomitantemente, diminuirá a concentração de ADP e a célula não terá ADP suficiente para manter seu metabolismo funcionando e, consequentemente, seu meio interno. Perceba aqui a importância do ADP, sob prisma que estou propondo, para o perfeito funcionamento do metabolismo celular.

Pensemos no seguinte: Uma célula, por um motivo qualquer, teve a sua enzima Na-K-ATPase "enfraquecida", seja pela redução de sua concentração, seja por outro motivo qualquer. Ora, uma enzima catalisa uma reação nos dois sentidos e esta, em particular, tanto pode favorecer a formação de ATP quanto de ADP, dependendo unicamente das condições termodinâmico-químicas presentes no caso. Se a célula, para manter seu meio interno através da bomba de sódio, é forçada a produzir ATP, de alguma forma ela deverá gastar esse ATP para que possa continuar produzindo-o; e se o sistema de transformação de ATP em ADP, com liberação de energia para os vários trabalhos celulares, estiver bloqueado, a célula não só deixará de produzir trabalho como também a manutenção de seu meio interno. Moral da história: a célula que não trabalha (ou que não gasta seu ATP) não sobrevive.

Até aqui não entrei no âmago da questão, ou no que me fez lembrar desta teoria. Em sua mensagem você fala em diferenciação celular a partir das células embrionárias. E diz também que não se sabe exatamente como ocorre esta diferenciação. Isto lembrou-me do que chamo desdiferenciação, ou seja, como uma célula normal pode, em certas condições, adquirir algumas das características das células embrionárias. Acredito que as células embrionárias gastem a maior parte de sua energia na multiplicação celular.

Pensemos então numa célula qualquer e que por um mecanismo ainda não bem conhecido, diferenciou-se e passou a trabalhar produzindo uma certa substância X (por exemplo, uma célula endócrina). A célula diferenciada seria então aquela que de alguma maneira "aprendeu" a produzir algum outro tipo de trabalho que não a divisão celular. Digamos então que esta célula, destinada a produzir X, por algum motivo sofreu uma   intoxicação a dificultar a produção de X (ação de um possível agente cancerígeno). Esta célula doente deixará de trabalhar no ritmo adequado para a manutenção de seu meio interno. Se a intoxicação for intensa a célula morrerá. Se a intoxicação for gradativa a célula adoecerá e tentará, de alguma outra forma, gastar o ATP com trabalhos outros. Mas que trabalho outro seria esse? Ora, essa célula, "em algum lugar do passado", teve toda a sua maquinaria adaptada à multiplicação celular. Que tal retornar a suas origens? O organismo onde ela está instalada certamente, e a longo prazo, "não irá ficar nada satisfeito", mas para a célula, a curto prazo, é melhor virar uma célula cancerosa do que morrer. Ou não?

Existiria alguma maneira de testar essa teoria? Como na época eu exercia a medicina e trabalhava em nefrologia, não foi difícil situar-me experimentalmente. Em 1970 foi publicado um artigo no Lancet (não lembro o número) cuja leitura deixou-me estupefato. Pacientes cancerosos e com insuficiência renal foram hemodialisados em meio de potássio zero (o autor relata uns 7 casos). Curiosamente, após algumas sessões de diálise e, como que por acaso (o autor não explora o assunto), a biópsia feita dos tecidos lesados revelou inúmeras células cancerosas necrosadas. Poderíamos então pensar, como vimos acima, que uma célula cancerosa é aquela que já tem o seu meio interno bastante comprometido, e portanto, seria uma célula deficiente em potássio. Ao extrairmos potássio do organismo, pela hemodiálise, estaríamos acentuando a depleção e com isto matando algumas das células cancerosas, como o estudo sugere.

Pensei na época em reproduzir o trabalho com detalhes mais voltados à teoria. Por problemas éticos, demorei cerca de 5 anos a convencer a comissão ética do HC de que o trabalho se justificava. Iria trabalhar com pacientes terminais, aguardando o óbito, e a única manobra seria a hemodiálise destinada exclusivamente a depletá-los em potássio. Após esse tempo o meu chefe (Prof. Magaldi) veio efusivamente dizer que havia convencido a comissão ética de que o trabalho seria inócuo e até mesmo dotado da chance de mudar a perspectiva terminal dos pacientes. Um mês após meu chefe morreu e o convencimento não valeu de nada. Tive de começar tudo de novo. Um ano após (1980), por motivos outros, larguei da medicina. E minha tese não saiu. choro

Perdoem-me os biólogos pelas possíveis falhas mas faz mais de 15 anos que não estudo o assunto.

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Alberto
 
  A resposta à msg acima pode ser lida na Ciencialist (msg 5524).
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Ciencialist 

 
  De: msgAlberto Mesquita Filho
Fonte: Ciencialist - 5526 - (para ler a msg na Ciencialist clique na figura à direita)
Data: Sábado, 19 de Agosto de 2000
Assunto: [ciencialist] Bomba de Sódio
 
 
Olá, Takata

Estou tentando, em meio a seus comentários, expor alguns detalhes que acredito ficaram faltando na msg original.

Takata: até hoje nao se encontrou nenhuma proteina de membrana associada ao transporte ativo de CO2.

Com efeito. Diria apenas que pela teoria que estou propondo não haveria transporte ativo de CO2 mas apenas o seu acúmulo no interior da célula em virtude de sua produção contínua pelo metabolismo e da impermeabilidade da mesma. Por outro lado, o excesso seria extravasado sob a forma de HCO3- por mecanismos especiais a acoplarem-se com outros íons. O processo em si não seria rigorosamente ativo (no sentido usual do termo) pois não envolveria o gasto de ATP, ainda que o fosse de um ponto de vista termodinâmico. Ou seja, a célula estaria aproveitando a energia de escape do CO2 para transportar outros íons, energia esta que é desprezada pelas teorias atuais. Existe algo parecido na literatura, porém em outro nível (membranas mitocondriais) a se utilizarem de um mecanismo análogo. Refiro-me à teoria quimiosmótica de Michel (1965) a explicar a fosforilação oxidativa às custas de um gradiente de H+.

na forma de HCO3- ele pode ser transportado juntamente com ions Cl-, mas sem gasto de energia.

Realmente, sem gasto de energia pensando-se em termos de ATP. Porém, se o HCO3- e/ou o CO2 forem transportados passivamente e a favor de um gradiente, que naturalmente existe graças ao metabolismo culminar com a produção de CO2, haverá uma dissipação de energia que, se não aproveitada de alguma maneira, será transformada em calor. Digamos então que estou propondo que além da produção de ATP o metabolismo celular produz ainda outro tipo de energia temporariamente armazenada sob a forma de potencial químico na forma de CO2. Esta energia armazenada, assim como aquela de uma central hidroelétrica, deve ser consumida rapidamente de alguma forma, e estou propondo que o faça facilitando o transporte de outros itens contra-gradiente e, desta forma, sem gastar ATP.

realmente boa parte da energia de uma celula eh gasta na manutencao dos gradientes de Na-K. mas isso nao eh necessariamente um desperdicio. muitos transportes de substancias para dentro e para fora da celula estao acoplados a esse gradiente sodio-potassio.

Creio ter deixado claro acima qual seria desperdício a que me referi. Ou seja, porque gastar ATP num processo que poderia ser explicável termodinamicamente sem a utilização da energia armazenada no ATP? Concordo que o processo estaria acoplado a outros, os quais poderiam também usufruir da economia proposta.

e tbm existem mecanismos de controle de producao de ATP, o proprio nivel de concentracao de ATP/ADP influi nas vias q. levam 'a sua producao/consumo.

Sem dúvida. E como estou propondo, haveria também um forte acoplamento entre o transporte Na/K e a razão ATP/ADP, apenas que em sentido inverso ao atualmente aceito. Para o funcionamento da "bomba", a elevação da concentração do ADP agiria como um estímulo a resultar num aumento do metabolismo e da produção de CO2. Por outro lado, reconheço que o ATP é fundamental para a célula para atividades outras e portanto sua produção não poderia estar simplesmente aos caprichos da concentração de Na+ ou K+. Consequentemente, fatores outros poderiam ditar a relação entre os vários sistemas envolvidos. Assim como numa hidroelétrica pode-se desprezar a água em excesso, a célula também poderia ter um mecanismo de escape para a energia química produzida em excesso (e neste caso, deixando que se dissipe sob a forma de calor).

nao sei se a Na-K-ATPase seria capaz de sintetizar ATP se simplesmente invertessemos as condicoes -- nem todos os processos sao reversiveis na pratica.

Concordo. E é por isso que afirmo que a Navalha de Occam, conquanto útil, não pode por si só ser o fator único e determinante a justificar uma teoria. Essa é para o Jocax. risos

qto a origem e formacao de canceres, ao q. eu saiba todos estao ligados ao mecanismos geneticos de controles de divisao celular -- causando uma inativacao dos mecanismos inibidores da proliferacao.

Concordo mas diria que a minha teoria não fica totalmente à margem desta afirmação. Afinal, o que é que causa esta inativação? Enfim, não conheço detalhes sobre o assunto e entre a proposição primeira da minha teoria e os dias atuais, a genética evoluiu muito, sem que eu acompanhasse essa evolução.

um simples aumento da concentracao interna de ATP levando 'a divisao celular me parece uma ideia um tto qto desencontrada com os indicios atuais.

Pois eu não vejo apenas por esse ângulo e nem sei se haveria uma grande elevação de ATP. Diria, utilizando-me do "economês", que a célula perderia "capital de giro". Ou seja, ao ser intoxicada ela viveria numa condição crítica, como a de uma máquina não bem lubrificada. Não obstante, ela persistiria com suas funções, talvez com as concentrações de determinados componentes críticos num nível próximo ao normal, ainda que com uma taxa menor de metabolismo. Isto iria comprometer tremendamente seu meio interno a ponto de poder gerar efeitos vários, tais como, comprometer os "mecanismos de inativação dos mecanismos inibidores da proliferação".

uma celula com as bombas de sodio-potassio severamente afetadas me parece condenada a morrer de qq maneira -- nao sendo capaz de manter os gradientes, muitas das funcoes q. dependem disso estarao comprometidas. mesmo q. ela se tornasse cancerosa, nao vejo como isso minimizaria o problema...

Com efeito. Mas entre um estado normal e em estado de comprometimento severo, quero crer que existam estágios intermediários, onde a célula nem morreria e nem conservaria suas funções dentro da normalidade. Nestas condições, quem sabe, ela poderia minimizar seu sofrimento liberando vias outras destinadas a aumentar seu "capital de giro". Pô, creio que estou agora entendendo um pouquinho mais da economia brasileira. O Brasil está com sua economia cancerosa. risos

nao consegui encontrar o trabalho a q. vc se refere --

Estranho, tenho certeza de que era no Lancet e quase certeza de que foi publicado no ano de 1970.

mas, especulando, nao poderia ser o caso de em tendo as celulas cancerosas um metabolismo mais intenso, haver uma sensibilidade maior 'a falta de K ou outro elemento/substancia importante para o metabolismo? aqueles medicamentos de inibicao de formacao de novos vasos trabalha exatamente assim: cortando a rede de suprimento dessas substancias para os tumores...

O leque de possibilidades é imenso. De qualquer forma, expus apenas uma possível experiência a corroborar a teoria, sem obrigatoriamente falsear as demais. A vantagem é que as demais, ao que me consta, não fazem esta previsão (e no caso nem seria uma previsão, pois estou relatando uma descoberta feita por acaso e aproveitando o gancho).

bem, atualmente com as tecnicas de cultura de tecidos e organismos modelados nao precisariamos em primeira instancia lancar mao de cobaias humanas para o teste q. vc queria fazer.

Sem dúvida. Aliás, antes de largar a medicina eu cheguei a ser sondado sobre a possibilidade de ir trabalhar num setor de biofísica da usp (no Instituto do Coração) e estava seriamente pensando em prosseguir meus estudos em áreas básicas, mas fui forçado por contingências outras a deixar esta oportunidade de lado.

(nao sou oncologista, biologo celular, fisiologo entao pode ser q. eu tenha falado umas bobagens muito serias em meio a isso tudo. portanto nao levem muito a serio o q. eu disse aqui... eh mais especulacao mesmo.)

Como também espero que não levem muito a sério o que falei, pois são coisas que fariam sentido a 30 anos, mas não sei até que ponto podem ser levadas a sério na atualidade. De qualquer forma, sinto que eu precisava tornar público, por escrito, alguns detalhes desta minha teoria, e agradeço sobremaneira suas considerações. Irei ler os abstracts que você postou e comentarei oportunamente. No momento estou de saída para uma festa em família e não pude lê-los. Desculpe se cometi algum erro de grafia, formatação, etc, mas estou sem tempo de ler até mesmo o que escrevi.

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Alberto

 
  A réplica à msg acima pode ser lida na Ciencialist (msg 5528).
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  Ciencialist   
  De: msgAlberto Mesquita Filho
Fonte: Ciencialist - 5534 - (para ler a msg na Ciencialist clique na figura à direita)
Data: Domingo, 20 de Agosto de 2000
Assunto: [ciencialist] Bomba de Sódio
 
 

Takata: alem de q. - nos organismos endotermicos, exatamente os q. produzem mais CO2 por unidade de tempo - boa parte do calor gerado proviria das bombas de sodio-potassio... aos menos para aves e mamiferos me parece q. esse mecanismo 'perdulario' conferiria uma propriedade importante por si.

Interessante essa observação. Se por um lado enfraquece o argumento a levar-nos a estranhar o desperdício de um certo tipo de energia (a do escape de CO2), por outro deixa patente que essa energia realmente existe e pode ser de alguma maneira utilizada, pelo menos nos organismos endotérmicos.

ao q. sei, a origem dos canceres estah na desativacao dos genes q. inibem a proliferacao celular -- essa desativacao se daria por mutacoes nesses; genes q. deixariam de ser funcionais e nao mais produziriam os inibidores.

Ainda que já se pensasse nisso na década de 70, parece-me que sob esse aspecto a genética era ainda uma criança. Sem dúvida ela evoluiu muito nesse campo.

consegue imaginar um processo em q. a concentracao de ATP/ADP pudesse; interferir nisso? talvez interferindo nos mecanismos de reparo? nao sei...

Sinceramente não. Não vejo nenhuma impossibilidade mas creio que as variáveis são tantas e estou tão afastado do tema e até mesmo desmotivado a prosseguir nesses estudos (afinal, entre o "insight" e os dias atuais, mais de 20 anos nos contemplam) que não vejo outra solução se não a de expor o que pensava na época e deixar o barco correr.

na base de procura ao qual tenho acesso (de onde tirei aqueles resumos) nao encontro nada para Lancet de 1970 (com 2.615 entradas) com a; palavra-chave: 'hemodialysis'; e recupera dois documentos com a palavra 'potassium' (mas nao tem nada a ver)...

Devo ter a referência exata em minha biblioteca antiga, situada em meu antigo apartamento e que ainda não transferi totalmente para minha residência atual. De qualquer forma, trata-se de uma referência de importância histórica. Quanto aos resumos que você apresentou achei-os deveras interessantes mas não tenho competência no momento para analisá-los no sentido de saber se os trabalhos seriam favoráveis ou desfavoráveis à teoria. Grato pela consideração e espero que tanto você quanto os demais entendam que eu precisava de alguma forma desenterrar o que deixei no passado. Se alguém, por cima de minhas idéias, conseguir obter algo de útil, ficarei imensamente satisfeito. Caso contrário, dou por encerrada minha missão e fico à disposição para possíveis esclarecimentos.

[ ]'s
Alberto

 
  A resposta à msg acima pode ser lida na Ciencialist (msg 5537.
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Ciencialist

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